Danny Trejo tekee tajunnanräjäyttävän paluun entisen FBI-agentti Macheten saappaisiin Robert Rodriguezin ohjaamassa, edeltäjäänsäkin roisimmassa jatko-osassa. Kuoleman porteilta palannut tappokone Machete on jälleen pelikentällä ? tällä kertaa lain oikealla puolella. Yhdysvaltain Presidentin itsensä rekrytoima Machete on kasvokkain tehtävän kanssa, joka on mahdoton kenelle tahansa kuolevaiselle. Vastassa on mielipuolinen, vallankumouksellinen ja äärettömän itserakas miljardööri, joka on valtaisan asekauppabisneksensä ohessa päättänyt levittää sotaisaa kaaosta ja anarkiaa pitkin poikin planeettaamme.